Cesare Borgia (um 1475–1507). Italienischer Kriegsherr, unehelicher Sohn Papst Alexanders VI., Gegenstand von Machiavellis Vom Fürsten und Arbeitgeber Leonardos.
Donato Bramante (1444–1514). Architekt, Freund Leonardos in Mailand, arbeitete an den Kathedralen von Mailand und Pavia sowie am Petersdom im Vatikan.
Caterina Lippi (um 1436–1493). Elternloses Bauernmädchen aus der Nähe von Vinci, Mutter Leonardos; später verheiratet mit Antonio di Piero del Vaccha, bekannt als Accattabriga.
Charles d’Amboise (1473–1511). Von 1503 bis 1511 französischer Statthalter in Mailand, Schirmherr Leonardos.
Beatrice d’Este (1475–1497). Stammt aus der ehrwürdigsten Familie Italiens, verheiratet mit Ludovico Sforza.
Isabella d’Este (1474–1539). Beatrices Schwester und Marchesa von Mantua; versuchte vergeblich, Leonardo dazu zu bewegen, ein Porträt von ihr zu malen.
Francesco di Giorgio (1439–1501). Künstler, Ingenieur und Architekt, arbeitete mit Leonardo am Turm der Mailänder Kathedrale, reiste mit ihm nach Pavia, übersetzte Vitruv und zeichnete eine Version des Vitruvianischen Menschen.
Franz I. (1494–1547). Ab 1515 König von Frankreich, Leonardos letzter Schirmherr.
Papst Leo X., Giovanni de’ Medici (1475–1521). Sohn von Lorenzo de’ Medici, 1513 zum Papst gewählt.
Ludwig XII. (1462–1515). Ab 1498 König von Frankreich, eroberte 1499 Mailand.
Niccolò Machiavelli (1469–1527). Florentiner Diplomat und Schriftsteller, wurde 1502 als Unterhändler zu Cesare Borgia geschickt; ein Freund Leonardos.
Giuliano de’ Medici (1479–1516). Sohn von Lorenzo, Bruder Papst Leos X., Leonardos Schirmherr in Rom.
Lorenzo »il Magnifico« de’ Medici (1449–1492). Bankier, Kunstmäzen, von 1469 bis zu seinem Tod de facto Herrscher von Florenz.
Francesco Melzi (um 1491/92–um 1568). Stammt aus einer Mailänder Adelsfamilie, kam 1507 in Leonardos Haushalt, wurde sein Ziehsohn und Erbe.
Michelangelo Buonarroti (1475–1564). Florentiner Bildhauer und Konkurrent Leonardos.
Luca Pacioli (1447–1517). Italienischer Mathematiker, Mönch und Freund Leonardos.
Piero da Vinci (1427–1504). Florentiner Notar, Vater Leonardos, heiratete nicht Leonardos Mutter, aber vier andere Frauen und hatte elf weitere Kinder.
Andrea Salai, geboren als Gian Giacomo Caprotti da Oreno (1480–1524). Kam mit zehn Jahren in Leonardos Haushalt und wurde »Salai« (»kleiner Teufel«) genannt.
Ludovico Sforza (1452–1508). Ab 1481 de facto Herrscher Mailands, von 1494 bis zu seiner Vertreibung durch die Franzosen im Jahr 1499 Herzog von Mailand; Schirmherr Leonardos.
Andrea del Verrocchio (um 1435–1488). Florentiner Bildhauer, Goldschmied und Künstler, in dessen Werkstatt Leonardo von 1466 bis 1477 in die Lehre ging und arbeitete.